Articoli marcati con tag ‘Agonisti Cannabinoidi’

Nel 1992 Devane isola da estratti di cervello porcino una sostanza lipidica, l’N-arachidoniletanolamina, chiamata anandamide, che lega i recettori cannabici CB1 e CB2 e induce gli effetti farmacologici del ∆9-THC. L’anandamide è il primo di una serie di cinque agonisti endogeni dei recettori cannabici presenti nel cervello ed in altri tessuti, quali le etanolamidi dell’acido omo-gammalinoleico e docosatetraenoleico, il 2-arachidonilglicerolo e il noladinetere. Tra questi i meglio caratterizzati sono l’anandamide (AEA) ed il 2-arachidonilglicerolo (2AG).

Biosintesi degli Endocannabinoidi

Se le molecole endogene svolgono un ruolo quale mediatori di risposte fisiologiche, devono esistere nelle cellule vie biosintetiche regolabili, cioè meccanismi molecolari in grado di sintetizzare tali sostanze al momento e nel luogo opportuno. Inoltre, il segnale chimico portato da tali molecole deve poter essere terminato, qualora la sua funzione biologica si esaurisca, attraverso vie cataboliche anch’esse regolabili. Il coinvolgimento degli endocannabinoidi nella modulazione di funzioni fisiologiche sia a livello del sistema nervoso che in tessuti periferici è oggi confermato dalla scoperta di specifici meccanismi biosintetici e degradativi.

Sia l’anandamide che il 2-AG vengono prodotti a partire da precursori biosintetici fosfolipidici e inattivati mediante ricaptazione da parte delle cellule e successive reazioni di idrolisi e/o esterificazione. In particolare, l’anandamide viene prodotta dall’idrolisi dell’N-arachidonil- fosfatidiletanolammina (NArPE), processo catalizzato da una fosfolipasi di tipo D. Il NArPE, a sua volta, viene prodotto dalla N-trans-acilazione della fosfatidiletanolammina ottenuta prelevando una funzione di acido arachidonico dalla posizione sn-1 di altri fosfolipidi. Quest’ultima reazione è attivata dagli ioni calcio.

Il 2-AG viene invece prodotto dall’idrolisi enzimatica ed enantioselettiva di diacilgliceroli attraverso l’enzima sn-1 diacilglicerolo lipasi. I diacilgliceroli utilizzati come precursori biosintetici del 2-AG possono essere ottenuti, a loro volta, dall’idrolisi sia del fosfatidilinositolo, catalizzata dalla fosfolipasi di tipo C, sia dell’acido fosfatidico, catalizzata da una specifica fosfoidrolasi.

Azione Biologica Degli Endocannabinoidi

Questi meccanismi biosintetici differenziano gli endocannabinoidi da altri neuromodulatori quali l’acetilcolina, il glutammato, la noradrenalina, che vengono pre-sintetizzati e conservati in vescicole secretorie. Tali vescicole, quando la cellula viene stimolata, rilasciano all’esterno il loro contenuto. L’anandamide e il 2-AG, invece, vengono sintetizzati a partire dai loro precursori fosfolipidici, contenuti presumibilmente nella membrana cellulare, solo quando la cellula è stimolata, ad es. dall’ingresso di ioni calcio, e solo allora vengono rilasciati all’esterno della cellula. Tale meccanismo rende gli endocannabinoidi simili ad altri derivati bioattivi dell’acido arachidonico, quali le prostaglandine. Una volta sintetizzati, gli endocannabinoidi si legano ai recettori del THC presenti su cellule limitrofe o sulla stessa cellula che li ha prodotti, comportandosi così come mediatori autocrini o paracrini. Infatti, la loro natura chimica estremamente poco idrosolubile ne impedisce la facile diffusione nella matrice extracellulare o nel sangue. Il legame con i recettori CB1 o CB2, e il successivo inizio di eventi di trasduzione del segnale cannabimimetico, quali, ad es., l’inibizione della formazione di AMP ciclico o dell’ingresso di ioni calcio nella cellula, è alla base dell’azione biologica degli endocannabinoidi, la terminazione della quale viene effettuata mediante i seguenti meccanismi:

  1. ricaptazione da parte delle cellule, che nel caso dell’anandamide viene facilitata da trasportatori di membrana,
  2. idrolisi enzimatica,
  3. riesterificazione dei prodotti dell’idrolisi in fosfolipidi di membrana. Il 2-AG, inoltre, viene anche riesterificato prima della sua idrolisi enzimatica.
FAAH enzyme
FAAH enzyme – mechanism of action

[lang_en-en]The enzyme that catalyzes the hydrolysis of the anandamide has been characterized and called “fatty acid amide hydrolase” (FAAH). In some conditions such enzyme catalyzes also the hydrolysis of the 2-AG, for which, however, other “more or less selective” hydrolase also exist. Such molecules can serve as base for the development of new therapeutic agents to use for the treatment of those pathologies caused or gotten worse from an excessive expression of the inactivation mechanisms or a defective operation of the biosynthetic mechanisms of the endocannabinoids.[/lang_en-en]

[lang_it-it]L’enzima che catalizza l’idrolisi dell’anandamide è stato caratterizzato e denominato ‘fatty acid amide hydrolase’ (FAAH). In alcune condizioni tale enzima catalizza anche l’idrolisi del 2-AG, per il quale, comunque, esistono anche altre ‘idrolasi’ più o meno selettive. Sono stati individuati inibitori specifici dell’inattivazione degli endocannabinoidi, sia al livello dei sistemi di ricaptazione, che per quanto riguarda gli enzimi idrolitici. Tali molecole possono servire da base per lo sviluppo di nuovi agenti terapeutici da utilizzare per il trattamento di quelle patologie causate o peggiorate da un’eccessiva espressione dei meccanismi di inattivazione o un difettoso funzionamento dei meccanismi biosintetici degli endocannabinoidi.[/lang_it-it]

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